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| TRADUCCION DE LAS INVESTIGACIONES QUE SE
LLEVAN A CABO SOBRE EL X FRAGIL, OBTENIDAS DE LA REVISTA TRIMESTRAL QUE PROPORCIONA LA
FUNDACION FRAXA DE E.E.U.U. La Agrupación de Padres Síndrome X Frágil de Argentina, agradece especialmente a FRAXA por habernos brindado la oportunidad de elaborar esta traducción. The Grouping of Parents Síndrome Fragile X of Argentina, thanks especially to FRAXA to have offered us the opportunity to elaborate this translation. |
| Este trabajo tiene el propósito de mantener informado a los padres e interesados acerca de los nuevos avances e investigaciones que se están produciendo en el mundo sobre el X Frágil. La traducción ha tratado de respetar el mayor rigor posible. Sin embargo no fue realizada por médicos y en caso de requerirse mayor rigurosidad científica en su lectura sírvase contactarnos a los efectos de brindarle la dirección de la Fundación FRAXA donde se puede obtener la versión original en ingles. |
Becas de apoyo a nueva investigación |
| Estudios sobre la entrega del gen FMR1 usando virus vectores herpes
simplex:
David Bloom, PhD. Investigador Principal. Universidad del Colegio de medicina de Florida ($ 45.000) William Greenough, Ph. D. Investigador Principal, Instituto Beckman, Universidad de Illinois ($42.000) Por David Bloom. La causa primaria del síndrome de x frágil es un defecto genético que resulta en una falta de proteína, FMRP. El ratón FMR1 knockout, a quien le falta la habilidad de producir FMRP normal, muestra un numero de defectos en su sistema nervioso central los cuales pueden ser similares a los presentados en humanos enfermos. En este estudio usaremos un enfoque de terapia génica para entregar una copia funcional del gen FMR1 en el cerebro del ratón FMR1 knockout y determinar si esto va a reparar los defectos observados en su sistema nervioso central. Una herramienta que planeamos usar para entregar el gen FMR1 es un vector basado en el virus Herpes Simplex, el cual causa dolorosos resfriados o ampollas de fiebre. Este virus es un habitante común de nuestro sistema nervioso central y puede ser modificado para actuar como un sistema de vector seguro para entrega del gen. Este estudio permitirá determinar si la entrega del gen FMR1 al cerebro es un enfoque terapéutico posible para el tratamiento del SXF. Este estudio nos permitirá además aprender mas acerca la proteína funciona, lo cual puede desembocar en el desarrollo de otro tipo de terapias. |
| Reactivación del gen FMR1 en células de pacientes x frágil en cultivo:
Giovanni Neri, MD: Universidad Católica de Roma, Italia. ($ 32000 renovación, primero auspiciado en enero de 1999, $ 30000). En individuos con x frágil una conmutación química llamada metilación "apaga" al gen FMR1. Las moléculas simples conocidas como grupo metil atacan la secuencia del ADN constituyendo el "promotor". El resultado es la inactivación del gen y falta de su producto proteico especifico FMRP. En adición, las proteínas conocidas como histonas hacen un carrete alrededor del cual el hilo del ADN es enrollado. Si las histonas son cargadas con grupos acetil (de nuevo, simples moléculas modificantes como el grupo metil), el ADN es empaquetado flojamente y el gen FMR1 puede ser libremente transcripto. Por otra parte, la perdida de grupos acetil (deacetilacion) resulta en un empaquetamiento ajustado del ADN, el cual se vuelve inaccesible a la maquinaria molecular responsable de la producción del FMRP. Entonces la hipermetilación del ADN y la deacetilación de la histona necesitan ser revertidos para permitir que el gen FMR1 exprese el FMRP. Después de mostrar que las drogas demetilantes como 5-azadeoxicitidina (5-azadC) pueden revertir la hipermetilación y reactivar el gen FMR1 (hasta 5 a 15% de sus niveles de expresión normal), el Dr. Neri y su equipo han hecho 2 juegos de experimentos en este proyecto apuntando a: 1- Revertir el silenciamiento del gen FMR1 tratando las líneas celulares linfoblastoideas x frágil con drogas histona-acetilantes tales como 4-fenilbutirato (4-PBA), butirato (BA) y Trichostatin A (TSA). 2- Verificar la posible acción cinegética de las drogas histona-acetilantes con droga ADN-demetilante 5-azadC, cuando es usado en un tratamiento combinado. El equipo ha encontrado que el 4-PBA o el BA pueden reactivar la expresión del gen FMR1, sin embargo a bajos niveles (solo 1-2% de su actividad normal). Cuando fueron empleados 4-PBA o BA junto con 5-azadC, un efecto cinegético marcado fue observado. La reactivación del FMR1 obtenida con 5-azadC solo fue mejorado 2 a 3 cuando se adiciono el 4-PBA o BA, confirmando la hipótesis que la hipermetilación del ADN y la deacetilación de la histona son pasos secuenciales en un solo sendero que llevan al silenciamiento del gen totalmente mutado FMR-1. El grado de reactivación del FMR1 parece correlacionarse con el tamaño de la mutación completa: células con 600-700 repeticiones respondieron menos al tratamiento que células con 270-350 repeticiones. |
| Un enfoque terapéutico
original para el SXF: FMRP conjugado con el segmento PTD de la proteína HIV-1 TAT. Ben A. Oostra, Ph.D . Investigador principal, Universidad de Erasmus, Holanda ($ 35000). Por Ben Oostra.Es generalmente aceptado que el daño mental en pacientes x frágil es causado por la falta de la proteína FMRP en las neuronas del sistema nervioso central. Nuestro proyecto apunta a la restauración de FMRP a las neuronas, usando una nueva herramienta, la proteína HIV-1 TAT. Nuestro trabajo tendrá 3 fases: 1- Produciremos grandes cantidades de FMRP en células de insectos. Modificaremos este FMRP de modo que contenga una secuencia corta tomada de la proteína HIV-1 TAT, la cual ha probado es de ayuda para facilitar la asimilación de proteínas en las células. 2- Probaremos si esta proteína modificada puede ser tomada por células cultivadas in vitro. Estas pueden ser líneas celulares de pacientes x frágil que tienen totalmente anulada la proteína FMRP. Monitorizaremos el consumo, esperando que las células tomaran gran cantidad de proteínas. 3- Finalmente, estos estudios serán seguidos in vivo inyectando la proteína modificada dentro del ratón FMR1 knockout. El consumo de la proteína será testeado bioquímicamente y testeando el comportamiento del ratón, para ver si los síntomas de x frágil se ven reducidos por la introducción de la proteína. |
| Función neurológica del gen x frágil en el sistema modelo genético de
Drosophila
Kendal Broadie PH.D. Investigador Principal.
Yong Zhang PH. D. Fellow postdoctoral. Universidad de Utah ($ 35000). Por Yong Zhang.
Una de las mas grandes desafíos en la investigación del x frágil es entender, a un nivel celular, como la falta de FMRP da lugar al retardo mental clínico y anormalidades de comportamiento asociados. Un enfoque potencialmente fructífero es ensayar la función del FMR1 dentro de un organismo mas simple, de un modelo bien caracterizado, Drosophila melanogaster, la mosca de la fruta. Un gen homologo al FMR1 (gen similar) en Drosophila ha sido identificado y llamado dFMr1. Estamos investigando el rol neurológico de la proteína x frágil generando y analizando una serie de diferentes mutaciones de dFMR1 en la mosca de la fruta, aprovechando herramientas de genética sofisticada y herramientas experimentales disponibles para este organismo. Estas mutaciones incluirán una clásica "falta de FMRP" mutación nula caracterizada en humanos, un punto de mutación "antimorph" en dFMR1, el cual tendrá fenotipos (síntomas) mas severos que la falta de FMRP, y la mutación de ganancia de FMRP en tejido especifico por sobreexpresion de FMRP. Los mutantes serán ensayados por una combinación de células biológicas y técnicas fisiológicas para entender el defecto neurológico celular asociado con el SXF. Nuestra hipótesis es que la función del FMR1 es conservada a través de las especies y el enfoque genético, combinado con un arreglo de poderosas herramientas experimentales disponibles para la mosca de la fruta, es probable que descubra originales aspectos del FMR1 y su rol en los mecanismos neurológicos. Los resultados de este estudio se complementara y extenderá el trabajo en sistemas mammalian. |
| Generación de anticuerpos
monoclonales para FMRP, FXR1 y FXR2Alan
Tartakoff PH.D.
Universidad Case Western Reserve Renovacion $30.000 Investigador Principal, Universidad Case Western Reserve (33000). Agradecimiento especial a nuestro socio auspiciante la Alianza X Frágil de Ohio. Las proteínas de FXR1 y FXR2 son estructuralmente similares al FMRP, pero no pueden tomar su lugar. Desafortunadamente, el único anticuerpo comercialmente disponible para el FMRP solo reconoce las proteínas FXR. Esto es un problema debido a que muchos experimentos dependen de la habilidad para detectar y cuantificar FMRP y solo FMRP en células dadas. Para facilitar la investigación de cada una de las 3 proteínas separadamente, generaremos un panel de anticuerpos monoclonales los cuales se distinguen entre ellos. Estos anticuerpos se harán disponibles a todos los científicos que lo necesiten para estudiar el x frágil. |
| Estudios del ratón x frágil knockout: caracterización del perfil de
comportamiento y habilidades mnesicas.
William Greenough, Ph.D . Investigador Principal Valerie Bertaina- Anglade PH.D. Fellow postdoctoral, Instituto Beckman, Universidad de Illinois ($ 38000). Por Valerie Bertaina-AngladeEl ratón x frágil Knockout es considerado un buen modelo animal para el síndrome pues le falta la habilidad de expresar la proteína x frágil normal. Pero son realmente un buen modelo?. Para ser útil, debieran expresar déficits cognitivo y de comportamiento similares a aquellos observados en pacientes. Hasta ahora, solo pocos estudios han sido publicados que enfoque las habilidades cognitivas y no ha emergido aun un claro cuadro del fenotipo de comportamiento. Nosotros someteremos al ratón x frágil a varias pruebas cognitivas en orden a evaluar : 1- Perfil cognitivo y de comportamiento: exhiben normal locomoción, ansiedad, falta de olfato, coordinación visuo-motora, agresión, comportamiento social, atención, etc. Algunas de estas funciones son pobres en pacientes x frágil y por lo tanto necesitan ser testeados en el ratón. 2- Habilidades de aprendizaje y mnesicas (memoria): Son capaces de aprender tanto como el ratón control? Sino, que aspectos de la memoria es deficiente? Usaremos múltiples paradigmas para cubrir los diferentes aspectos de la memoria y niveles múltiples de dificultades y motivaciones para el ratón. Esperamos mejorar nuestra comprensión de los efectos cognitivos de la ausencia del gen x frágil en el ratón, para determinar la validez de este modelo animal para el estudio del SXF |
| Caracterización del comportamiento e intervenciones terapéuticas en el FMR1
knockout y el ratón transgenico.
Richard Paylor. PH. D. Investigador Principal
Kellie Mcilwain PH. D. Fellow postdoctoral, Colegio de medicina de Baylor ($109000). Por Katie Clapp. Estudios preliminares de este equipo indican que , en ratones como en humanos, el nivel de proteína x frágil en las células del cerebro, ayudan a determinar niveles de actividad y ansiedad. El grupo del Dr. Paylor esta comparando el ratón Knockout, al que le falta el FMRP, con el ratón YAC, el cual expresa excesivos niveles de FMRP. Resulta interesante que el ratón knockout muestra hiperactividad y baja ansiedad, mientras que el ratón YAC demuestra alta ansiedad y baja actividad. El equipo apunta a entender mejor las respuestas relacionadas a la ansiedad en ratones knockout y YAC evaluándolos en diferentes pruebas de ansiedad. Entonces, aplicaran intervenciones farmacológicas en estos ratones, para comenzar a evaluar el rol de diferentes sistemas neurotransmisores en la regulación de respuestas anormales relativas a la ansiedad. Testeando los efectos de drogas particulares sobre la ansiedad y actividad en el knockout y YAC, determinaran si el ratón es una herramienta útil para probar nuevas drogas para el uso potencial en el tratamiento de pacientes con SXF. |
| Un modelo de ratón con repetición expandida de SXF
Robert Bauchwitz, MD. PH.D. Universidad de Columbia, $56,6K Suplemento.Este premio agregará un suplemento prolongando la donación al Dr. Bauchwitz para cubrir su sueldo y beneficios. |
| Restauración de la expresión natural del FMR1 en el ratón deficiente
en FMR1 por transgénesis del Cromosoma artificial P1
Robert Bauchwitz,
MD. PH.D.
Investigador principal, Universidad de
Columbia ($90.000) renovación
Agradecemos especialmente a nuestro socio auspiciante en la investigación, el Preiser Fund de Long Island, en honor a Jonathan Preiser y en memoria de Marilyn Garrett. El existente ratón knockout x frágil tiene limitaciones como modelo de SXF en humanos. En orden a producir un modelo de ratón que se parezca mas cercanamente a la mutación vista en la mayoría de humanos con SXF, proponemos producir un ratón "knock in". Este animal tendrá un gen FRM1 con una secuencia expandida de repeticiones CGG, como la mayoría de los pacientes x frágil. Será particularmente útil para las pruebas de las drogas para reducir la metilación o reparar el gen FMR1. Si este modelo de ratón puede ser exitosamente construido y es viable, podremos primero saber si las repeticiones expandidas están metiladas y cuan estables son estas repeticiones después de la transmisión a través de la línea germinal y en tejidos somáticos. Segundo, haremos tests cognitivos para comparar el animal knock in al actual knockout y a humanos con repeticiones comparables. Tercero, comenzaremos las pruebas para demetilar las repeticiones en las neuronas y/o contraerlas, como puede ser relevante, dependiendo de la metilación y la estabilidad. En adición, si encontramos que no hay expresión del FMR1 mRNA en el ratón knock-in, aparearemos el nuevo ratón al ratón transgénico PAC, el cual estamos desarrollando en nuestro estudio corriente auspiciado por FRAXA El equipo de investigación del Dr. Bauchwitz esta ahora poniendo los cimientos para una cura eventual del SXF por la determinación precisa de cuales secuencias de ADN deben estar presentes para el funcionamiento normal del gen x frágil (FMR1). La mayoría de los genes (incluyendo este) contiene mucho mas material de lo que es realmente traducido en proteínas, con quienes es grande y difícil el trabajo en su estado natural. El Dr. Bauchwitz esta trabajando para encontrar la mínima longitud funcional de ADN el cual reemplazara el gen x frágil defectuoso. Es un primer paso en el desarrollo de una terapia génica practica para el x frágil. Agradecimiento especial a nuestro socio en el auspicio de la investigación, La fundación Preiser de Long Island , en honor a Jonathan Preiser y en memoria de Marilyn Garret. También reconocemos con agradecimiento a Eric Rosen por todo lo hecho trabajando junto al Dr. Bauchwitz. Este año que paso ha sido de tremenda ayuda en nuestra búsqueda de alcanzar nuestro objetivo. |
| Estudios de la regulación sináptica de la síntesis de la proteína y
de posibles enfoques terapéuticos para el Síndrome X Frágil.
William T. Greenough. Ph.D .Universidad de Illinois en Urbana-Champaign ($85000 renovación). Esta concesión cubre 2 proyectos correlacionados pero separados. El primero, que será conducido por el fellow postdoctoral apoyado por FRAXA Frank Angenstein, esta basado en los previos descubrimientos de este equipo que el FMRP es sintetizado en las sinapsis en respuesta a la activación por el glutamato neurotransmisor. El Dr. Angenstein esta trabajando en los detalles del camino señalizante donde el glutamato activa la síntesis de las proteínas. Hay cierta evidencia que el FMRP esta envuelto en o es requerido para la síntesis de otras proteínas es también regulado por este sendero. Entonces sus mecanismos son de interés en la determinación de si puede haber formas de bypasear la inactividad del gen FMR1 en el SXF. El segundo proyecto, el cual el Dr. Greenough conducirá, examina el efecto de drogas ampakina en el desarrollo del cerebro en el ratón FMR1 knockout. La evidencia de este y otros laboratorios sugieren que la sinapsis a través del cual las células nerviosas se comunican podría ser mas pequeña y por lo tanto mas débil en pacientes x frágil y en el ratón knockout. Las drogas Ampakinas modulan los receptores para el glutamato en la sinapsis y debería incrementar selectivamente la respuesta de los receptores (AMPA) informacionales en la sinapsis, mientras que tiene limitados efectos en los receptores (NMDA) plásticos que pueden estar envueltos en el desarrollo de fenómenos de convulsiones. El estudio examinara el efecto de tratamiento prolongado con la droga en el desarrollo del cerebro del ratón FMR1 knockout y el normal. criados sea en jaulas de laboratorio standard o en ambientes de laboratorio enriquecido (jaulas llenas de juguetes), para ver si la droga mejora el desarrollo del cerebro o mejora el efecto de la experiencia en el cerebro. El grupo control necesario en este estudio examinara además los efectos de la intervención de comportamiento en la circuitería neuronal del ratón FMR1 knockout. |
| Búsqueda del la función celular del FMRP a través de la
caracterización de dos originales proteínas interactuantes.
Jean-Louis Mandel, Ph. D . Investigador Principal Barbara Bardoni, Ph. D. Fellow postdoctoral, Facultad de Medicina, Estrasburgo, Francia ($ 30.000)Hemos buscado nuevas proteínas que interactuen con el FMRP usando una técnica llamada el ensayo doble híbrido en levadura. Después de investigar ratones de una biblioteca embrionaria (E9.5-E12.5) encontramos 2 proteínas nuevas que estamos actualmente caracterizando: NUFIP1 (Proteína Interactuante FMRP Nuclear) y CYFIP ( Proteína interactuante FMRP Citoplasmatica). Entendiendo la función de estas 2 nuevas proteínas es un paso esencial en la definición de los mecanismos moleculares y de desarrollo por los cuales la ausencia de la expresión del FMR1 causa el SXF. |
| Identificación de blancos específicos RNA de FMRP:
Robert Darnell, MD, Ph.D.
Universidad de Yale ($ 35000 renovación, primera vez auspiciado en enero del 99, $35000) Por Katie Clapp La proteína x frágil normalmente se liga a (interactua) un numero de otros RNA en las células. Cuando el FMRP esta faltando, como en el Síndrome X Frágil, estos RNAs, cuyo código para otras proteínas, son impactadas. Identificando estos RNAs resultara nuevos puntos de vista en la función del FMRP como una proteína ligante al RNA en el cerebro y puede sugerir puntos potenciales de intervención terapéutica. Para este fin, el equipo de Darnell esta empleando varias líneas de investigación concurrentemente, incluyendo Selex con una biblioteca de RNAs del cerebro, in vivo crosslinking, vigilando y secuenciando los RNAs ligados, y reportando estudios para mirar el rol del FMRP en el blanco dendrítico. |
| Regulación de la expresión del gen FMR1:
Paul Hagerman, MD, Ph. D. Universidad de Colorado ($ 35000 renovación. Auspiciado en enero 1999 $30000) En individuos afectados por el SXF, la expansión de las repeticiones CGG en el rango de mutación completo es normalmente supuesto a provocar un apagamiento (silenciamiento) del gen FMR1, resultando en niveles reducidos o inexistentes de la proteína FMRP. Sin embargo, la relación precisa entre el tamaño de la expansión CGG y la actividad del gen no ha sido cuantificada. Durante el curso de nuestros estudios apoyados por FRAXA, de la reactivación del FMR1 , hicimos la sorprendente observación que para varones x frágil cuyo gen FMR1 permanece no metilado, los niveles de mRNA son mucho mayores que lo normal, a pesar de los niveles bajos de FMR1. Esta observación tiene importantes implicancias para el tratamiento del SXF: sugiere que podría haber un segundo bloque para la producción de FMRP, con niveles mas altos de mRNA posiblemente una respuesta compensatoria a niveles de FMRP reducidos. Nuestro intento durante el año en curso es probar varios aspectos de esta hipótesis. Durante el curso de estos estudios, esperamos definir mejor la relación entre los niveles de FMR1 y mRNA, tamaño de la repetición CGG, y producción de FMRP. Este trabajo debería mejorar nuestra perspectiva para tratamientos exitosos de SXF. |
| El rol de la proteína x frágil en la maduración funcional de la espina
dendrítica in vitro.
Menahem Segal Ph. D. Israel
Katharina Braun. Ph. D. Alemania William Greenough, Ph. D. USA renovación 80000, primer auspicio enero del 99 ($40000 para los laboratorios de Segal y Braun) Agradecimiento especial a nuestro socio en auspicio de investigación Conquer Fragile x por su apoyo. Por Katharina Braun Nuestro trabajo apunta a la comprensión de como la proteína FMRP impacta la estructura y función de las sinapsis de las células nerviosas. Usamos un sistema de prueba controlado in-vitro involucrando a la neurona tejido-cultivada. El ratón al que le falta la proteína x frágil (knockout) tiene espinas dendríticas alteradas en sus neuronas en su cortex, comparado con el control tipo salvaje (WT). Hemos usado neuronas tejido-cultivadas para examinar las diferencias en la morfología (forma) y la conectividad sináptica entre el tipo salvaje y el ratón knockout. Hemos encontrado ya que las neuronas del hipocampo tomadas del ratón knockout y crecidas en cultivo por 3 semanas tienen dendrites mas cortas y menos espinas dendríticas comparadas con el control. Además, las células knockout tienden a desarrollar menos conexiones sinápticas activas, lo cual produce corrientes sinápticas exitatorias menores que los controles. Estas observaciones preliminares pueden tener importantes implicancias funcionales para la habilidad de las células tomadas del ratón knockout para expresar plasticidad de largo plazo, lo cual puede ser la razón fundamental del retardo mental visto en pacientes a quienes le falta FMRP. |
| Transporte de la proteína
FMRP Alan Tartakoff Ph.D. Universidad Case Western Reserve ($63.000). Beca postdoctoral auspiciada en enero del 98 ($30000), renovada en enero del 99 ($30.000) Por Alan Tartakoff El FMRP es primordialmente encontrado en el citoplasma de las células, pero su estructura sugiere que puede entrar el núcleo. Nuestro primer objetivo es por lo tanto identificar las circunstancias que permiten al FMRP entrar y salir del núcleo. Como el FMRP no es expresado en la mayoría de los pacientes con x frágil, nuestro segundo objetivo es evaluar una estrategia nueva la cual da a entender que causa que las proteínas extracelulares entren al citoplasma de células vivas. |
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Modelo de ratón transgenico del síndrome X Frágil: Restricción
temporal y espacial de la Expresión FMR1 en el cerebro frontal del Ratón.
ERIC R. KANDEL, MD - Investigador principal
DUSAN BARTSCH, PH .D . - Miembro Postdoctoral
Universidad de Columbia $150,000 por año durante 2 años por Eric Kandel .
El síndrome x Frágil es el mas frecuente de las causas de retardo mental hereditario
. La patología X Frágil esta relacionada con la alteración del gen FMR1 al codificar la
proteína FMR1 . Nuestro objetivo es desarrollar un ratón genéticamente modificado que
nos permitiría explorar el rol del gen FMR1 y su producto: la proteína FMRP en la
función neuronal y en el defecto cognoscitivo del síndrome de x frágil . Por este medio
tenemos que facilitar el desarrollo del enfoque terapéutico del frágil X. Para
desarrollar enfoques efectivos a la terapia, necesitamos determinar el lapso de tiempo de
desarrollo durante la cual la ausencia de la proteína FMRP daña la función cerebral.. Primero, desarrollaremos un ratón con el gen FMR1 específicamente ablacionado (knocked out) en el frente del cerebro usando el sistema cre/lox P Esta restricción del knockout nos permitirá estudiar específicamente el rol del gen FMR1 y su producto FMRP en aquellas estructuras cerebrales asociadas con mayores funciones cognoscitivas , sin los efectos complicadores del gen FMR1 knockout en otros tejidos. Segundo en un intento complementario, generaremos un ratón transgenico con tetracyclina inducible, temporaria y espacialmente regulado el FMR1 expresado en el cerebro frontal del ratón. Usaremos estos ratones transgenicos en conjunción con los ya existentes ratones FMR1 knockout para estudiar el rol de la proteína FMRP en las áreas del cerebro implicadas en mayor medida con las funciones cognitivas y aprendizaje y memoria con mayor especificidad temporal y espacial. Planeamos usar ambos ratones para evaluar la potencialidad de la terapia de demetilacion y la terapia génica. El Dr. Kandel recibió el premio Lasker , segundo en prestigio después del Nobel. Recientemente se ha interesado en el estudio del síndrome X frágil . El Dr. Kandel ha acordado además servir en el Comité de Asesoría Científica de FRAXA. |
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Caracterización del ratón "de rescate" Transgénico X
Frágil
FRANK KOOY, PH.D . - Investigador principal
ILSE GANTOIS - Estudiante Graduado
Universidad de Antwerp - $30,000
Por Katie Clapp
Muchas de las investigaciones recientes apoyadas por FRAXA se han enfocado en el ratón frágil X knockout . Estos animales son normales excepto que les falta el gen frágil X (FMR1). Como la mayoría de los humanos con frágil X, el ratón knockout no produce la proteína FMRP, potencialmente involucrada en el aprendizaje normal y la memoria. El modelo del ratón es critico para investigar debido a que los potenciales tratamientos pueden ser probados en los animales. Sin embargo, se requieren pruebas de mejor comportamiento, cognitivas, moleculares, y neuroanatómicas para distinguir entre el ratón normal y el ratón frágil X knockout . El equipo del Dr. Kooy usara al ratón knockout para investigar si la terapia génica podría ser un tratamiento efectivo de cura del frágil X. En colaboración con Cathy Bakker y Ben Oostra (Universidad de Erasmus , Rotterdam, Holanda), introducirá un gen frágil X funcional en el genoma del ratón usando técnicas de ingeniería genética. Comparara entonces este ratón "rescatado" con el ratón frágil X knockout , en varias etapas del desarrollo , por la observación de : 1) Fenotipo (macroorquidismo), 2) performance en una variedad de tareas de comportamiento y función cognoscitiva , incluyendo la prueba del laberinto de agua de Morris , 3) anormalidades de las espinas dendríticas en neuronas , y 4) los perfiles de expresión de genes diferentemente expresados entre el ratón frágil X knockout y la cría de control . |
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Los Mecanismos Moleculares que Median en el Retardo Mental en el
síndrome de Frágil X
ALCINO SILVA, PH.D. - Investigador Principal
PAUL FRANKLAND, PH.D . - Miembro Postdoctoral
UCLA, Los Angeles, CA Por Alcino Silva
Nuestro laboratorio esta estudiando mecanismos de aprendizaje y memoria. Estamos interesados en descubrir como la memoria esta establecida en el cerebro, las moléculas involucradas y los procesos cerebrales que median en este fenómeno mágico. Creemos que el gen averiado en los Frágil X juega un rol importante en estos procesos, y nos gustaría determinar el mecanismo exacto por el cual esta mutación deriva en problemas de aprendizaje. Algunos años atrás, descubrimos que la proteína CREB se requiere para la memoria en el ratón. Esta proteína también se cree que es requerida para la memoria en humanos . Los ratones con déficit en esta proteína pueden aprender pero están incapacitados para retener por mas de unas pocas horas la información aprendida.. Sospechamos que la proteína CREB puede regular la proteína trastornada por la mutación frágil X . La beca de FRAXA nos permitirá probar esta hipótesis. La mayoría de nuestros estudios serán hechos con ratones mutantes. Estos ratones son modelos esenciales de la enfermedad humana debido a que muchos experimentos cruciales no pueden ser hechos con pacientes. El ratón nos permite probar las hipótesis fundamentales y quizás en el futuro cercano, nos permitirá además evaluar una cura potencial. |
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Mecanismos Moleculares del síndrome Frágil X :
Caracterización del FMR1 y la proteína FXR
HARUHIKO SIOMI, PH.D .
AND MIKIKO SIOMI, PH .D .
Investigador Principal Universidad Tokushima , Japón, $70,000
Por Haruhiko Siomi
Nuestros genes hacen el andamiaje sobre el que las proteínas son creadas. Cada gen es codificado por un "alfabeto" que codifica miles de proteínas. Muchos pacientes con frágil X fallan en hacer el producto proteico del gen x frágil FMR1, o hacen una versión mutante de el . Para que una proteína sea producida otro químico el RNA, debe ser creado bajo el andamiaje del DNA del gen. El RNA es el caballo del trabajo celular: copia el mensaje genético del DNA y lo lleva a las fabricas celulares (ribosomas) donde el mensaje codificado dicta el ensamblaje de una proteína. En células normales la proteína del FMR1 puede dar lugar al RNA y es asociado con ribosomas. Interesantemente, en nuestras células, hay dos "primos" genéticos del FMR1, llamados FXR1 y FXR2, los cuales se cree trabajan en equipo con el FMR1. La hipótesis actual es que las proteínas del FMR1 y FXR atan al mensajero especifico RNAs y regulan la expresión de aquellos RNAs en los ribosomas (fabrica de ensamblaje de proteínas) en una manera critica para el desarrollo correcto de las neuronas en el cerebro. Uno de nuestros objetivos es ordenar entre los miles de RNAs que las células del cerebro hacen y encontrar el particular RNA que produce la proteína del FMR1 . Para que esto sea logrado planeamos manipular células de tal modo donde fallen en hacer FMR1 y/o FXRs. Entonces compararemos la expresión del RNAs en los ribosomas en las células que hacen las proteínas del FMR1 y FXR y la expresión de RNAs en las células que fallan al hacer estas proteínas. Una vez que dilucidemos estas diferencias , podemos efectivamente empezar a encarar la pregunta de como la falta de la expresión de FMR1 (o la expresión de la versión mutada de FMR1) crea los síntomas en el x frágil. Los Dres Haruhiko y Mikiko Siomi se están mudando de la Universidad de Pennsylvania a Japón donde han ejercido posiciones facultativas y con la beca de FRAXA , contrataran dos Postdoctoral fellows. |
| Imagen de la maduración de la espina Denditrica Neocortical en el FMR1 del ratón Knockout Usando microscopia de exploración de Láser de dos fotones. KAREL SVOBODA, PH.D. Investigador Principal ADAM OBERLANDER Técnico, Laboratorio Cold Spring , NY, $30,000 Por Karel Svoboda |
| Una de las mas interesantes características del síndrome de
X frágil es el aparente involucramiento de las espinas dendriticas. Estos pequeños apéndices salpican la superficie de la mayoría de las neuronas en la corteza cerebral, y son los sitios donde estas neuronas reciben la mayoría de sus estímulos . Como resultado, juegan un rol pivotal en la comunicación entre neuronas. No es probablemente sorprendente, sin embargo, que en severas formas de retardo mental , estas estructuras son de algún modo alteradas. En el síndrome de X Frágil , son inusualmente abundantes y tienden a tener formas relativamente inmaduras, similares a lo que puede ser visto en el cerebro de niños.. No sabemos, sin embargo, si esos cambios estructurales en las espinas dendriticas son directamente responsables de los síntomas del x frágil. Esto es una pregunta especialmente difícil de encarar puesto que las espinas dendriticas pueden cambiar en tamaño y forma en el curso de minutos Puesto que esta motilidad podría ser en si misma una manifestación estructural de los cambios bioquímicos que toman lugar en procesos como aprendizaje y memoria., es importante saber como cambia durante el desarrollo normal del cerebro y como es afectado en trastornos como el síndrome X Frágil . Los estudios que propusimos están diseñados para descubrir la naturaleza cambiante de la motilidad de la espina dendritica como un animal crece desde la infancia hasta el equivalente de la niñez, y descubrir entonces como esta motilidad durante este periodo crucial es afectada en el modelo del ratón X Frágil. Finalmente , si un trastorno es detectado, proponemos reintroducir el gen faltante directamente en las neuronas individuales y determinar si esta simple manipulación es suficiente para corregir el trastorno descripto mas arriba. Para llevar a cabo estos estudios etiquetaremos neuronas con una proteína fluorescente brillante infectándolas con un virus inofensivo transportando el gen marcador . Este marcador , realza la proteína verde fluorescente (EGFP), llena la neurona entera , aun las espinas , con una etiqueta verde brillante. Usando un microscopio especial diseñado a medida , las neuronas llenas con esta etiqueta pueden ser visualizadas con mucha magnificacion mientras están aun en el animal viviente intacto. El uso de esta tecnología (two-photon laser scanning microscopy) ofrece numerosas ventajas, especialmente un mínimo daño al animal y la habilidad de visualizar neuronas bien debajo de la superficie del cerebro. De este modo las neuronas involucradas en un dado sendero (en este caso, en la parte del sistema sensorial responsable de la sensación usando los bigotes) puede ser observado repetidamente sobre extendidos periodos de tiempo en animales normales y x frágil a diferentes edades. Finalmente el mismo virus usado para introducir el marcador fluorescente puede ser usado para introducir, al mismo tiempo el FMRP que le falta al animal, dando brillo verde solo a aquellas neuronas cuyo defecto genético ha sido corregido. El efecto de la reintroduccion del gen puede ser directamente estudiado con el mismo sistema de imagen descripto arriba . Esperamos que este intento de estudio del Síndrome X Frágil contribuya significativamente a nuestro entendimiento de la forma en que el cerebro normal se desarrolla , del mismo modo que como un simple defecto genético puede afectar tan profundamente la función cognoscitiva.. |
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Localización de la proteína obligatoria RNA para dendrites y
espinas: su posible rol en la plasticidad sináptica.
GARY BASSELL PHD Investigador Principal
D. TIRUCHINAPALLI PHD Miembro Postdoctoral
Albert Einstein College of Medicine, $30,000
Por Katie Clapp |
| El Dr. Bassell y el Dr. Tiruchinapalli usaran técnicas de altísimo nivel de visualización para definir a continuación el rol del FMRP en las dendrites y espinas de las neuronas de la rata hippocampal . Fusionaran FMRP con GFP (proteína verde fluorescente) y correlaciona esa proteína con la posición y las mRNAs en las dendrites, en respuesta a componentes varias externamente aplicadas (tales como factores de crecimiento y drogas varias) y durante potenciación de largo plazo. Otras proteínas neuronales y mRNAs serán también visualizadas. Algunas de esta será posible en secciones vivientes, otros aspectos serán hechos en cultivos celulares. Este trabajo es importante para entender el rol amplio del FMRP en la función neuronal y el comportamiento. |
RENOVACIONES Y EXPANSIONES |
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Restauración de la expresión Natural del FMR1 a través de PAC
Transgenesis (RENOVACION)
ROBERT BAUCHWITZ, M.D., PH.D. Investigador Principal
Universidad de Columbia , $35,000
Por Katie Clapp |
| Muchas excitantes investigaciones apuntan al uso de técnicas
de terapia génica para reintroducir el gen faltante FMR1 dentro de las neuronas del
ratón x frágil knockout . Uno de los desafíos de la terapia génica es introducir un
nuevo gen (transgen) en células de tal modo que el transgen funcione precisamente como el
gen normal , produciendo la cantidad correcta del producto proteico, FMRP. Esta no es una
tarea fácil, debido a que los genes son regulados por grandes secuencias de DNA, y no
esta aun entendido cual de estas secuencias son criticas para el funcionamiento de gen
FMR1 . En adición, el gen del ratón FMR1 no es exactamente equivalente al gen FMR1
humano, entonces los estudios en ratones pueden ser complicados por estas diferencias. El
objetivo de este proyecto es encontrar la parte mas pequeña de DNA (el gen FMR1 y la
secuencia regulatoria) que es necesaria para que el gen funcione apropiadamente. Usando
técnicas de terapia genica, el Dr. Bauchwitz ha introducido el gen humano entero FMR1 con
todas las secuencias regulatorias necesarias en el embrión del ratón. Estos animales
transgenicos están actualmente siendo analizados para asegurar que el gen introducido
esta funcionando como se espera. El próximo paso es cortar en este gran pedazo de DNA (el
cual es demasiado grande para ser introducido limpiamente en las neuronas) para determinar
cual secuencia regulatoria es requerida para el funcionamiento adecuado del gen. La
esperanza es que este trabajo pavimente el modo de tratamiento a través de la reparación
genética o terapia génica. Esta beca es una expansión de un proyecto en curso para apoyar el contrato de un técnico y para cuidados animales y costos de equipos. |
| Investigación de la regulación de la Expresión del Gen FMR1 WILLIAM T. GREENOUGH, PH.D. - Investigador Principal ANDREA BECKEL - MITCHENER, PH.D. - Miembro Post Doctoral Universidad de Illinois, Urbana-Champaign $30,000 Por Andrea Mitchener |
| Nuestra investigación esta apuntada al
entendimiento de la regulación del gen FMR1 en orden a identificar secuencias dentro del
gen que son necesarias para su propia expresión. Perseguiremos la identificación e
investigación de las regiones regulatorias contendidas dentro del gen FMR1 usando dos
diferentes, aunque relacionados enfoques. El primero es continuar los actuales estudios en
el "rescate" del gen eliminado en el ratón knockout . En colaboración con el
Dr. Robert Bauchwitz, el eliminado gen FMR1en el ratón ha sido reemplazado por una gran
secuencia del gen humano FMR1 . El análisis continuo de estos animales es esencial para
ganar un entendimiento al punto al cual el transgen permite la expresión del gen FMR1 in
vivo. El segundo enfoque usara técnicas de biología molecular y células cultivadas para
estudiar secuencias definidas dentro del promotor que maneja la expresión del gen . Estos
experimentos son diferentes de los estudios previos, los cuales han enfatizado el
análisis de las repeticiones inestables CGG contenidas en el promotor defectuoso. En su lugar, nuestra investigación se enfocara en la caracterización de los elementos regulantes dentro del contexto de un gen funcional. Estas estrategias de investigaciones complementarias apuntaban al entendimiento de la expresión del gen FMR1 normal y la relevancia en la terapia de reemplazo de gen y en el desarrollo posterior de terapias diseñadas para reactivar el gen dañado . |
| Mecanismos Regulantes de la traducción de la Proteína Sináptica y una búsqueda de la síntesis de la Sinapsis diferencial en FMRP Knock-out y el ratón salvaje WILLIAM GREENOUGH PHD Investigador Principal , Universidad de Illinois FRANK ANGENSTEIN MD Miembro Postdoctoral, $42,000 (RENOVACION) |
| En una extensión del trabajo previamente apoyado por FRAXA, este grupo continua la elaboración de la cascada molecular precisa que involucra la proteína FMRP. Siguiendo la actividad sináptica y específicamente. buscando proteínas cuyos patrones de expresión están significativamente alterados cuando el FMRP esta ausente. |
| Estudios Psicofarmacologicos en Frágil X (RENOVACION) RANDI HAGERMAN, M.D. Investigador Principal KAREN RILEY, PH.D. Miembro Postdoctoral, Hospital de Niños, Denver $30,000 |
| Medidas Psicofisiologicas de Excitación : Documentación de efectos del tratamiento e Impacto de Discapacidad (RENOVACION) DON BAILEY, PH.D. Y MARIA BOCCIA, PH.D. Investigadores Principales , Universidad de North Carolina JANE ROBERTS, PH.D. Miembro Postdoctoral, $30,000 |
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El Rol del gen relacionado al X Frágil en Retardo Mental y
Desarrollo Neuronal
Caracterizacion de la función Neuronal del FMRP (RENOVACION) DAVID NELSON, PH.D. Investigador Principal LAURA KIRKPATRICK, PH.D. Miembro Postdoctoral, Universidad de Baylor , TX, $30,000 Baylor University, TX, Enero 1998 ($30,000), Renovado enero 1999 ($30,000) Por Laura Kirkpatrick, 1/98 La causa basica del SXF es la pérdida de la proteína FMRP, el producto del gen FMRl . Debido a que sabemos tan poco acerca de la función normal del FMRP, realmente podemos solo adivinar como esta perdida del FMRP produce los síntomas del SXF. La investigación auspiciada por FRAXA en el laboratorio del Dr. David Nelson's apunta a darnos un mejor entendimiento de la función del FMRP en las neuronas. Millones de neuronas comunicandose entre ellas a traves de señales eléctricas y químicas componen el sistema nervioso , y la disrupcion de estas comunicaciones resulta en retardo mental. Las neuronas tienen 3 partes : el cuerpo de la célula o centro de control , donde los genes son transcriptos en mensajes cual código para la proteína específica , y donde la mayoría de estos mensajes son traducidos en proteinas; el axon, una larga y fina extension del cuerpo de la célula a través del cual envía señales a otras neuronas y dendrites, multiples y pequeñas extensiones de el cuerpo de la célula a través del cual recibe señales de otras neuronas en regiones especiales llamadas sinapsis. FMRP is normalmente encontrado en las dendrites, entonces el modelo corriente es que la pérdida de la FMRP en el SXF de algún modo causa la disrupcion de la comunicacion entre los axones y las dendrites, y que esto produce retardo mental. Pero qué hace el FMRP en las dendrites? Hay evidencia que el FMRP puede derivar en mensajes que codifican a otras proteinas, y que el FMRP pueden ligar ribosomas, la maquinaria que traduce los mensajes en proteínas.. Entonces, quizas el FMRP regula la produccion de otras proteinas, algunas de las cuales son criticas para el normal funcionamiento de la sinapsis. Uno de los proyectos en los que estamos trabajando involucra la identificacion de otras proteinas en neuronas cuyos niveles son incrementados o decrementados cuando el FMRP está faltando. Estamos aprovechando el ratón FMR1 knockout para estos experimentos y usando una técnica llamada análisis de gel 2D . Todas las proteinas en el hipocampo, una región especifica del cerebro asociada con aprendizaje y memoria, fueron separados en una grilla basada en su tamaño y PH. Entonces un programa de computadora buscó diferencias entre el ratón normal y el knockout . Hemos identificado varias proteinas cuyos niveles son alterados en el hipocampo del ratón knockout , y estamos siguiendo con esto ahora. Hay también evidencia que el FMRP en dendrites asociadas con otras 2 proteínas llamadas FXR1 y FXR2,que son muy similares en estructura al FMRP. Corrientemente no sabemos si estas proteinas son necesarias para la función del FMRP o si , quizás , regulen el FMRP. Estamos estudiando las interacciones entre estas 3 proteínas . Un factor complicante es que el FMRP existe en tanto como 12 formas diferentes. Actualmente , estamos examinando FXR1y FXR2 `para ver si también existen en formas múltiples , y estamos generando las herramientas necesarias para estudiar las interacciones entre FMRP y FXR1 y FXR2. Esperamos que estos experimentos arrojaran luz sobre la funciñón normal y la regulación del FMRP en las neuronas. Solo entonces haremos adivinanzas mas educadas de cómo la pérdida del FMRP produce retardo mental en x fragil . |
| Restauración de la expresión del FMRP en Células de pacientes Frágil X (RENOVACION) ANDRE T. HOOGEVEEN, PH.D., Investigador Principal , Universidad de Erasmus , Rotterdam, Holanda, $30,000 |
| EL LAUREADO PREMIO
NOBEL JAMES D. WATSON SE UNIO AL COMITE CIENTIFICO DE ASESORES DE FRAXA En 1953 el Dr. James D. Watson y el Dr. Francis Crick consiguieron el mas famoso logro científico del siglo 20: el ADN de doble hélice. Descubrieron que en cada célula de nuestros cuerpos, nuestros genes están arreglados a lo largo de 2 trenzas de ADN elegantemente envueltas entre si en doble hélice. Esto revoluciono la medicina, y el Dr. Watson, de solo 25 años en aquel momento, gano el premio Nobel por este trabajo. De modo que estamos emocionados que el Dr. Watson haya acordado ayudar a FRAXA a alcanzar un logro en la investigación en x frágil, y estamos esperando ansiosamente trabajar con el Dr. Watson para traer la investigación de x frágil al frente del mundo científico en el siglo 21. Con 20 equipos de trabajo auspiciados por FRAXA en laboratorios alrededor del mundo, se hacen progresos. Aquí reportamos unos pocos desarrollos excitantes de los recientes últimos meses. En gente con SXF, una mutación en el gen FMR1, apaga al gen, de modo que no se produce FMRP. La llave química es la metilación que apaga al gen. Diferentes sitios en la región del promotor del gen son metiladas. Una posible estrategia para el tratamiento del x frágil es revertir la metilación del gen, de modo de restaurar la producción de FMRP.Estos estudios apuntan a remover o prevenir la metilación en células de pacientes con SXF usando estrategias antisense. Una estrategia antisense prometedora es usar PNAs, moléculas artificiales que pueden ser construidas para obligar a un estiramiento del ADN. El resultado puede ser alterar la función del gen. Los PNAs son particularmente útiles porque son relativamente estables y no fácilmente neutralizados por mecanismos de trabajos domésticos naturales que defienden contra virus y otros cuerpos extraños. Los PNAs han mostrado tener la habilidad de entrometerse entre las hebras de ADN inactivado, metilado y causan demetilacion, lo cual en el caso del SXF podría restaurar su función normal. El Dr. Hoogeveen y su equipo han producido un panel de PNAs, cada uno dirigido a un sitio especifico en el gen FMR1. Han demostrado que estos PNAs pueden cruzar la barrera de sangre del cerebro para alcanzar las células cerebrales. Ahora están probando varios PNAs para ver cuales pueden efectivamente revertir la metilación del gen. El timing de la expresión y el target del cerebro serán desafíos mayores. Es un proceso que lleva mucho tiempo porque sitios múltiples del FMR-1 son metilados y nadie sabe cuales deben ser revertidos en orden a reactivar el gen de modo que produzca proteína. En los próximos años, producirán PNAs nuevos y probaran la eficacia de cada uno . |
| Intentos de
reactivar el gen x frágil. Giovanni Neri, Ph. D. ET. AL. Universidad Católica, Roma, Italia. Giovanni Neri y su equipo en la Universidad católica de Roma, Italia, fueron auspiciados por FRAXA en enero de 1999. Este proyecto esta basado en el hecho que en casi todos los pacientes x frágil, la región de codificación del gen x frágil (FMR1) no esta dañado sino "apagado" por un defecto en la región del DNA que regula el gen. Este defecto provoca la metilación del gen, un cambio químico que neutraliza al gen de modo que no puede producir su producto proteico normal. El grupo del Dr. Neri esta tratando de encontrar una forma de revertir la mutilación y encender nuevamente al gen. En noviembre la edición de Human Molecular Genetics, Chiurazzi et. al. Reporto que usando una aproximación combinada de droga demetilante y otra droga que causa la deacetilación de la histona, vieron un marcado grado de reactivación del gen FMR1. Mientras este es un resultado muy excitante, no puede ser aplicado directamente en células cerebrales humanas debido a que la droga especifica usada en este estudio es tóxica y además solo funciona en células dividientes. Sin embargo, el estudio si muestra que la estrategia de reactivación del gen es viable, algo que, solo pocos años atrás, muchos científicos pensaban que seria imposible. Sigue el resumen del articulo: |
| Efectos
cinergéticos de le hiperacetilacion histona y la demetilación del ADN en la
reactivación del gen FMR1. Pietro Chiurazzi 1,2,M. Grazia Pomponi1, Roberta Pietrobono1, Cathy E. Bakker2, *Giovanni Neri 1 y *Ben A. Oostra 2 Universidad Católica, Roma, Italia. Universidad Erasmus, Rotterdam, Holanda. Abstracto: La mayoría de los pacientes con el síndrome x frágil tienen una expansión de la secuencia CGG con mas de 200 repeticiones (metilación completa) en el gen FMR1, responsable de esta condición. La hipermetilación de la repetición expandida y del promotor FMR1 esta casi siempre presente y aparentemente suprime la transcripción, resultando en una ausencia de la proteína FMR1. Recientemente mostramos que la reactivación transcripcional de la mutación completa del FMR1 puede ser obtenida induciendo la demetilación del ADN con 5-azadeoxycitidina. El nivel de acetilación de histona es otro factor importante en la expresión del gen regulante, por lo tanto tratamos líneas celulares linfoblastoideas de pacientes de mutación completa no mosaico con 3 drogas capaces de inducir hiperacetilacion de la histona. Observamos una reactivación consistente, aunque modesta, del gen FMR-1 con 4-fenilbutirato, butirato de sodio y tricostatin A, como es mostrado por RT-PCR. Sin embargo, reportamos que combinando estas drogas con 5-azadC resulta en un incremento de 2 a 5-fold de niveles de FMR1 mRNA obtenidos con 5-azadC solo, dando por lo tanto un marcado efecto sinergético de la hiperacetilacion de la histona y la demetilación del ADN en la reactivación del FMR1 de mutación completa. |
| Avances en el
entendimiento de las conexiones neuronales. William T. Greenough, PH. D.ET.AL. Universidad de Illinois en Urbana-Champaign Una conferencia de prensa y simposio fueron mantenidos en octubre de 1999 en la
Sociedad de Neurociencia en el encuentro anual en Miami, Florida, presentándose avances
en el entendimiento del rol de la proteína x frágil en las neuronas (células del
cerebro). Este articulo esta basado en una difusión de prensa enviado por la Sociedad de
Neurociencia a escritores de ciencia de todo el país. Introducción: Sorprendentes hallazgos sobre como las neuronas fortalecen sus conexiones pueden pronto derivar en nuevos tratamientos para trastornos cerebrales tales como epilepsia, enfermedad de Alzheimer y x frágil. Las neuronas se comunican entre ellas pasando información a través de células especializadas a contactos celulares conocidos como sinapsis. Esta vasta red de comunicación es la razón fundamental de nuestros pensamientos y emociones. Por casi 30 años, los investigadores han sabido que la efectividad de la sinapsis y su fuerza depende del nivel de su uso durante el desarrollo. Además, estudios más recientes muestran que el aprendizaje puede modificar y fortalecer la sinapsis a lo largo de la vida. Pero, ¿cual es el rol exacto de las neuronas? Los científicos no tienen idea. Ahora acumulando una cantidad de investigaciones se esta encontrando que las terminaciones ramificadas que sirven como ruta principal de estímulos a las neuronas, o dendrites, pueden responder a la sinapsis para crear proteínas que pueden influir y fortalecer las conexiones. Nuevos estudios identifican a los jugadores claves en estos mecanismos y también muestran que sucede cuando hay errores. Los hallazgos pueden derivar en nuevas formas de animar la fortaleza de la conexión a tratar enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o retardo mental donde hay una falta de comunicación. Puede derivar también en nuevas formas de limitar las conexiones en enfermedades tales como epilepsia donde hay un exceso de comunicaciones. LA PROTEINA X FRAGIL SE NECESITA PARA CONSTRUIR OTRAS PROTEINAS: William Greenough y su equipo de investigadores han encontrado evidencia que la proteína FMRP, que esta ausente en individuos con x frágil, juega un rol importante en el proceso de fortalecimiento de la sinapsis. Los nuevos estudios muestran que, normalmente, la FMRP es sintetizada en la sinapsis siguiendo la actividad sináptica y aprendizaje. La proteína entonces participa en la síntesis de otras proteínas y, posiblemente de esta forma, juega un rol en la maduración de la sinapsis. "Nuestra investigación muestra que aspectos importantes del proceso de la memoria tanto como las causas del síndrome del x frágil parecen involucrar la síntesis de proteína en la sinapsis", dijo el Dr. Greenough. Estudios más recientes de Greenough encontraron que animales estimulaban el numero y fuerza de la sinapsis si eran expuestos a oportunidades de aprendizaje, o ambientes enriquecedores. "Encontramos que la sinapsis en estos animales eran mas probables de hacer proteínas que las sinapsis en animales encerrados en jaulas de laboratorio convencional" dice Greenough. Para estudiar este fenómeno mas cercanamente los investigadores desarrollaron una preparación de sinapsis altamente purificadas llamadas sinaptoneurosomas. Encontraron que el químico cerebral neurotransmisor glutamato causaba la síntesis local inmediata en la sinapsis de la proteína, incluyendo FMRP. LA PROTEINA X FRAGIL AYUDA A DESARROLLAR CONEXIONES ENTRE NEURONAS: Los investigadores analizaron el rol del FMRP examinando el modelo del ratón del síndrome de x frágil, el cual como en los humanos no puede producir la proteína, "Encontramos que el FMRP es necesario para la síntesis de otras proteínas que son también hechas en la sinapsis", dijo Greenough. En adición, exámenes del cerebro de pacientes que murieron con el síndrome de x frágil y el modelo del ratón mostraron que tenían mas sinapsis que lo normal, pero estas sinapsis no estaban totalmente formadas. "Esto puede indicar que las sinapsis de individuos con el síndrome de x frágil fallan en atravesar el proceso de desarrollo normal donde algunas sinapsis toman una forma madura y otras naturalmente son eliminadas", dice Greenough. "La investigación muestra que el FMRP es necesario para la síntesis de otras proteínas en la sinapsis y posiblemente para la maduración normal de la sinapsis y sus roles en el aprendizaje y la memoria". Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Salud y la Fundación de Investigación FRAXA. INVESTIGACION RELACIONADA: En el simposio, otros investigadores explicaron como las conexiones de células nerviosas funcionan y como los errores en la función normal causan enfermedades como la de Alzheimer. Oswald Steward, Ph. D., discutió los mecanismos que atan la modificación de la sinapsis al proceso de la memoria, enfocándose en como el mensajero RNA se mueve a la sinapsis especifica. "Hay indicaciones crecientes que los problemas con el mensajero RNA es la razón fundamental de ciertos trastornos que afectan el sistema nervioso central", dijo Steward. Otros investigadores están descubriendo los pasos necesarios por los cuales la estimulación de ciertas sinapsis causan la fabricación de nuevas proteínas, lo cual produce cambios en otras sinapsis. "Creemos que entendiendo como los cambian las sinapsis es la llave al funcionamiento interior de la formación de la memoria" dice Justin Fallon, Ph. D. de la Universidad de Brown. "Una vez que entendamos este funcionamiento, estaremos en condiciones de determinar si son anormales en enfermedades que afectan la memoria, tal como en Alzheimer". En el futuro, los investigadores podrían ser capaces de reparar o estimular el sistema. "Posiblemente podríamos ser capaces de desarrollar drogas especificas o técnicas de manipulación genética que podrían ayudar en la formación o retención de memorias", agrego Fallon. |
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