El Síndrome del Cromosoma X frágil, llamado también Síndrome de Martin & Bell, es la primera causa de retraso mental hereditario.
El desconocimiento de esta enfermedad provoca un diagnóstico que a veces no es el correcto. El síndrome X frágil es una de las enfermedades genéticas más comunes en los humanos, con un enorme porcentaje de personas que no han sido correctamente diagnosticadas.
El origen genético del X frágil no va a ser descubierto hasta el año 1969, cuando se va a encontrar que individuos que mostraban ciertas características mentales y físicas tienen en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991 los científicos descubrieron el gen (llamado FMR1) que causa el X frágil abriendo las puertas al campo de la investigación médica y psicopedagógica. Las aportaciones más importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante un análisis de sangre efectuado por un equipo especializado.

En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las causas de discapacidad hereditaria. Es responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognoscitivo, y se cree que 1/259 mujeres lleva el gen en esas condiciones (Sherman,1996). Aunque normalmente afecta más severamente a los varones, pueden afectar varones y mujeres con una variedad de problemas en el desarrollo y discapacidades en el aprendizaje, incluido retraso mental severo, también se manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas.

El síndrome de X frágil es identificado por pruebas sanguíneas de ADN que es un método muy exacto y puede identificar los afectados y los portadores no afectados, puede usarse para el diagnóstico prenatal. No hay ninguna cura en la actualidad para el síndrome X frágil, pero hay tratamientos e intervenciones que han demostrado ser muy beneficiosos.

CARACTERISTICAS MAS FRECUENTES:

Randi J. Hagerman, M.D., F.A.A.P. 10-12-99

I. Descubrimiento del gen de retardo mental de frágil x (FMR1):

El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y Ben Oostra en Holanda, y fue reportado por Verkerk et al., 1991. Hay una amplificación de la repetición del trinucleótido, CGG_n, el cuál se expande dramaticamente en individuos con una mutación completa. Los Individuos en la población general tienen de 6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de la premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero son generalmente considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente afectado por el síndrome de x frágil y el gen FMR1 es metilado de tal modo que la producción de la proteína no ocurre (Pieretti et al., 1991; Imbert et al., 1998). Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) la que causa el síndrome de X fragil (Oostra 1996). También es posible tener el síndrome por una supresión del gen FMR1 (deleción) o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional (DeBoulle et al., 1993). Los individuos que son citogeneticamente positivos por el sitio fragil en Xq27.3 pero son negativos por la expansion de CGG , lo cual esta asociado con la mutación FRAXA , pueden tener una mutación mas distal incluyendo FRAXE o FRAXF (Flynn et al., 1993). El FMRP es una proteina vinculada al RNA y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales (Imbert et al. 1998). Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteina clave en la regulacion de los cambios estructurales neuronales y en la maduracion mediante la estimulación ambiental particularmente en la selección de las conecciones neuronales (Comery et al. 1997).

II. Fenotipo físico y a quién testear:

Las características físicas tipicas del sindrome de X fragil incluye cara larga , orejas prominentes y testículos grandes o macroorquidismo. Sin embargo, a menudo los niños pequeños tienen esas características. La cara alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del síndrome de X fragil . Algunas veces estos niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades , tales como autismo, Síndrome de Soto , Síndrome de Tourette , Síndrome de Prader Willi o Secuencia de Pierre Robin . El fenotipo fisico de los niños pequeños incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos , piel laxa , pie plano. Presentando usualmente retardo en el lenguaje o trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). Todos los niños que presentan retardo mental o autismo de etilogía desconocida deberían ser testeados para el síndrome de X frágil . También deberían ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje o ADHD con características físicas o conductules del sindrome de X frágil..

El fenotipo conductual del síndrome de X fragil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X fragil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X fragil. Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social , problemas en matemáticas en la escuela , y problemas de atencion.

. Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos de agresión o explosiones pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatomicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño que lo normal. El tamaño del cerebelo correlaciona con el nivel cognitivo , incluyendo la funcion ejecutiva (Mostofsky et al. 1998). Ciertos diagnósticos psiquiátricos , incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo también deben ser considerados para pruebas de ADN. El costo del test de ADN es aproximadamente de $200-$250. Es menos caro que el test citogenetico que busca el sitio frágil y que cuesta aproximadamente $700.

III. Correlación Clínica-Molecular:

Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las mujeres con mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que los varones con mutación completa. Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retardo mental (deVries et al. 1996), Mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación completa son retardados mentales (Hagerman 1999). Los varones que tienen un funcionamiento mejor e incluso no retardados usualmente tienen una variación molecular, por ejemplo un mosaico (algunas células con premutacion y otras con mutación completa ) o una falta de metilación de una mutación completa. Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede ser citogeneticamente negativo en el testeo cromosómico, pero positivo al test de ADN. Es importante testear a toda los miembros de la familia que estén en riesgo de ser portadores o levemente afectados por el síndrome de X fragil en el árbol familiar después que el propósito (afectado) ha sido diagnosticado . Es en los familiares donde se puede encontrar estas variantes de los patrones moleculares.

La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se relaciona con el rango de activacion o el porcentaje de células que tienen el X normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las niñas con mutación completa tienen un cociente intelectual (IQ) en el rango normal, pero tienen problemas de aprendizaje, particularmente deficit de funciones ejecutivas, ADHD, labilidad emocional , problemas en matemáticas en el colegio, así como déficits en el lenguaje. La timidez y ansiedad social pueden además ser un problema significativa para niñas con mutación completa y estas dificultades pueden requierir tratamiento.

IV. Tratamiento:

El tratamiento de niños con SFX involucra a multiples profesionales, incluyendo maestras de educación especial , terapistas del habla y lenguaje , terapistas ocupacionales , psicologos, consejeros geneticos y médicos. El asesoramiento genetico es esencial para todas las familias . El espectro de compromiso, así como quién requeriría el test de ADN debería ser analizado en detalle con la familia (Cronister 1996). Todos los niños afectados por el SXF requieren terapia del habla y lenguaje, terapia ocupacional pudiendo brindarse éstas a través de la escuela. Los varones en particular tienen problemas significativos de integracion sensorial. Tecnicas de calma , junto con terapias de coordinacion motora fina y gruesa , deben ser llevadas a cabo por el terapista ocupacional (Scharfenaker et al. 1996). Para problemas de comportamiento severo, es esencial el trabajo con un psicologo quien puede enseñar a la familia técnicas de reforzamiento y estructura del comportamiento positivo .

El uso de medicación psicotropica puede ser extremadamente util para muchos niños con SXF . En la niñez temprana el foco es mejorar la atencion y concentración, la disminucion de las rabietas y la agresion (si está presente). Para el niño preescolar hay a menudo un efecto adverso de la medicación estimulante, como por ejemplo un incremento de la irritabilidad con el metilfenidato. Por lo tanto, la clonidina, que tiene un efecto calmante general , puede ser bastante útil para la disminución de la hiperactividad y la agresión. Es útil en cerca del 70% de los casos pero es recomendable un cuidadoso seguimiento con ECG. En niños en edad escolar , de 5 años y mayores, los estimulantes son útiles en aproximadamente el 60% incluyendo el uso de metilfenidato, dextroamfetamina, o Adderall. Puede ser útil probar con anticonvulsivantes incluyendo carbamazepina o ácido valproico cuanto exista significativa inestabilidad emocional o agresión que no mejora con estimulantes o clonidina (Hagerman 1996). Cuando en el síndrome de Fra X están presentes ansiedad, desasosiego o agresión puede ser útil el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, sertralina, fluvoxamina or citalopram. Antipsicoticos atípicos tales como risperidona o olanzapina pueden ser útiles para la agresion o inestabilidad del humor. Nuevos anticonvulsivantes, tales como gabapentin, pueden también ser útiles en la estabilizacion del humor. Los niños con SXF requieren seguimiento cuidadoso , no solo para ajustar su medicación, sino para supervisar un programa de tratamiento integral el cual incluye terapias y ayuda de educacion especial .

REFERENCIAS:

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